El caudillo santafesino nació el 22 de noviembre de 1786; estudió en escuelas locales y a los quince años se trasladó a la frontera norte, como soldado, a luchar contra los aborígenes chaqueños. Ágil con la lanza y diestro con el caballo, adquirió en esos años la astucia y el arte que luego aplicó a su famosa táctica montonera. En 1806 participó de la reconquista de Buenos Aires y en 1810 se incorporó a la división Machain bajo las órdenes de Belgrano: fue uno de los cien blandengues (soldados de frontera) santafesinos que sobresalieron en esa campaña, la del Paraguay. Hecho prisionero por los españoles en la Banda Oriental (en la Batalla de Tacuarí), fue conducido a Montevideo pero logró escapar y se reincorporó a la lucha. En 1816 intervino en Santa Fe en la sublevación de Mariano Vera y dirigió la ocupación de la capital, venciendo a las tropas porteñas que estaban al mando de Viamonte. Se proclamó gobernador y separó a la provincia del control de Buenos Aires. Emprendió en 1818 una exitosa expedición contra los indios del Chaco. Aliado con José Gervasio Artigas y con el caudillo entrerriano Francisco Ramírez, formó un verdadero ejército montonero con el que defendió sus posiciones frente al ejército regular mandado sucesivamente por Balcarce, Bustos y Lamadrid, hasta que firmó con Viamonte un armisticio provisorio el 5 de abril de 1819. En julio de ese año convocó a elecciones y una asamblea de diputados lo nombró gobernador. Roto el armisticio, ganó la batalla de Cepeda el 1 de febrero de 1820 y el día 23 firmó con Sarratea, el gobernador de Buenos Aires, el Tratado del Pilar, quedando sentada la piedra fundamental de la reconstrucción argentina bajo un régimen federal. Sostuvo luego nuevas luchas con Buenos Aires, provincia con la que firmó la paz tras la derrota que Dorrego le infligió en Pavón. El 26 de mayo de 1821 derrotó a Francisco Ramírez en Coronda, cuando el entrerriano invadió Santa Fe, con lo que se acentuó la hegemonía de López en todo el litoral. Brigadier general desde 1822 y gobernador perpetuo de su provincia, en 1829 se alió con Juan Manuel de Rosas, quien lo recibió con grandes honras en Buenos Aires y le otorgó el título de Ciudadano benemérito en grado heroico, nombrándolo Ilustre Restaurador del Norte. En 1831, promovió la firma del Pacto Federal antecedente de la Confederación Argentina. Aunque eran aliados, no tuvo una buena relación con Facundo Quiroga, y en 1835 fue sospechado de instigar su asesinato junto con Rosas. Falleció, el 15 de junio de 1838, siendo todavía gobernador de su provincia.